Phim Chuyện Tình Sát Thủ xoay quanh cuộc phiêu lưu mạo hiểm của người đẹp June Havens (Cameron Diaz) và siêu điệp viên Milner (Tom Cruise). Trong một lần hẹn hò với Milner – người bạn trai chưa hề biết mặt, June vô tình bị kéo vào chuyến hành trình nguy hiểm để bảo vệ một nguồn năng lượng quý. Đó là một cuộc đuổi bắt đầy căng thẳng đến mức nghẹt thở khi mà mọi thứ, kể cả con người không hề đơn giản như ta vẫn tưởng, thậm chí cả hai người họ. Họ buộc phải đối mặt với việc đi tìm những đồng minh khác lẫn việc bị phản bội bởi những người không thể ngờ được. Với những suy nghĩ ấy cứ lẩn vẫn trong tâm trí, họ lên đường, dấn thân vào trò vờn đuổi mà cơ hội sóng sót cực kì mong manh, tính mạng con người như ngàn cân treo sợi tóc xuyên suốt trận chiến giữa sự thật và niềm tin.
